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手抖，僵硬，運(yùn)動(dòng)遲緩，生活不能自理，長(zhǎng)期臥床……帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）作為全球最難治愈的疾病之一，被稱(chēng)為老年人的“健康殺手”。目前，全球至少有1000萬(wàn)的帕金森病患者。我國(guó)有超過(guò)300萬(wàn)的帕金森病患者，是世界上該病患者最多的國(guó)家。
帕金森病的診斷主要依靠病史和典型的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，對(duì)于早期的非特異性癥狀，如睡眠障礙或嗅覺(jué)喪失的人群，通常很難診斷，使早期帕金森病的誤診率非常高。因此，如何對(duì)帕金森病進(jìn)行精確診斷是一個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題。
北京時(shí)間7月7日23時(shí)，深圳理工大學(xué)（籌，簡(jiǎn)稱(chēng)深理工）生命健康學(xué)院講席教授、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所葉克強(qiáng)（原埃默里大學(xué)終身教授）團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《細(xì)胞》的最新研究成果，有望為這個(gè)困擾人類(lèi)多年的難題提供解決手段。
研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)一種很有前景的新型PET示蹤劑“[18F]-F0502B”，可在突觸核蛋白病中顯像聚集神經(jīng)細(xì)胞突觸核蛋白α-Syn，該研究已在小鼠模型和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型上得到驗(yàn)證。目前，研究團(tuán)隊(duì)正在對(duì)新型PET示蹤劑[18F]-F0502B展開(kāi)臨床試驗(yàn)，希望可以早日實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。
新型PET示蹤劑F0502B特異性聚焦顯像α-突觸核蛋白示意圖
審稿人在評(píng)價(jià)中指出，突觸核蛋白病是一種神經(jīng)退行性疾病，與大腦中α-Syn的聚集有關(guān)，因此對(duì)這種聚集物的成像檢測(cè)將具有重要的診斷價(jià)值。該結(jié)果將引起廣泛的生物學(xué)和醫(yī)學(xué)界興趣，并可能為突觸核蛋白病或帕金森病的特異性診斷上帶來(lái)價(jià)值。
這是繼2022年葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在《自然》中首次揭示女性更易患阿爾茲海默癥的重要原因之后，在《細(xì)胞》上再次發(fā)表重要成果。該研究中，葉克強(qiáng)為論文主要通訊作者，中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)項(xiàng)捷博士（前埃默里大學(xué)葉克強(qiáng)課題組博士生）為論文第一作者，深圳先進(jìn)院的博士生李博維為共同作者。
新型示蹤劑可特異識(shí)別帕金森病重要致病蛋白
為何帕金森病精準(zhǔn)診斷對(duì)于患者如此重要？
帕金森病患者早期癥狀隱匿，部分患者首發(fā)癥狀并非震顫、僵直等典型運(yùn)動(dòng)癥狀，而是以非運(yùn)動(dòng)癥狀為主，導(dǎo)致患者容易被誤診、漏診。帕金森病的病理特征主要表現(xiàn)為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成，這是帕金森病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但這只能在逝去的帕金森病患者體中才能檢測(cè)到，對(duì)于病人疾病的診斷與治療并沒(méi)有任何實(shí)質(zhì)性的幫助。
目前尚無(wú)對(duì)帕金森病早期精準(zhǔn)診斷的特異性方法。
帕金森病一旦發(fā)生，將隨時(shí)間推移而漸進(jìn)性加重。有證據(jù)提示，在疾病早期的病程進(jìn)展較后期快，帕金森病的早期精準(zhǔn)診斷并開(kāi)始早期治療，能夠爭(zhēng)取掌握疾病修飾治療的時(shí)機(jī)，使患者盡早進(jìn)行有效治療，緩解病情，延長(zhǎng)生存期。
腦成像掃描是輔助帕金森病診斷和排除運(yùn)動(dòng)障礙等其他潛在原因的極好工具，當(dāng)與詳細(xì)的病史和體格檢查相結(jié)合時(shí)，可以幫助醫(yī)生對(duì)疾病做出準(zhǔn)確的診斷。
α-突觸核蛋白（α-Syn）作為帕金森病、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵致病蛋白，也是帕金森病成像診斷中一個(gè)極有價(jià)值的成像靶點(diǎn)。此外，帕金森病患者腦內(nèi)α-Syn聚集物密度低于阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD）患者腦內(nèi)Aβ（β-淀粉樣蛋白）和Tau（微管相關(guān)蛋白）聚集物密度。因此，開(kāi)發(fā)α-Syn的特異性PET示蹤劑更具挑戰(zhàn)性。
盡管在開(kāi)發(fā)α-Syn PET示蹤劑這一領(lǐng)域上已取得了一些進(jìn)展，但迄今為止，全球尚未發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用的α-Syn PET示蹤劑。
為了滿(mǎn)足這些迫切的臨床需求，通過(guò)近五年的努力，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)α-Syn結(jié)合配體的研究，發(fā)現(xiàn)了一些共同的分子結(jié)構(gòu)特征，據(jù)此篩選并合成了一系列分子衍生物，并進(jìn)行了體外α-Syn、Aβ和Tau纖維結(jié)合實(shí)驗(yàn)。團(tuán)隊(duì)通過(guò)有機(jī)合成進(jìn)一步優(yōu)化了頂層結(jié)構(gòu)骨架，隨后對(duì)含有路易小體、富含Aβ和以過(guò)度磷酸化Tau蛋白為主要成分的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的小鼠腦切片進(jìn)行免疫熒光和組化分析。最后，得到了一種新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物(F0502B)。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)冷凍電鏡確定了α-Syn原纖維結(jié)合F0502B的復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)，觀察發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用氟-18放射同位素標(biāo)記的小分子化合物以高親和力和高選擇性結(jié)合了α-Syn原纖維。
“由此，我們可以得出[18F]-F0502B（氟-18標(biāo)記的小分子化合物）是一種很有前景的在突觸核蛋白病中顯像聚集α-Syn的先導(dǎo)化合物?！闭撐牡谝蛔髡唔?xiàng)捷表示。
新技術(shù)或成帕金森病診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”
一直以來(lái)，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)致力于包括在帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制、早期診斷與藥物開(kāi)發(fā)的研究。在系統(tǒng)總結(jié)了團(tuán)隊(duì)上百篇前沿學(xué)術(shù)論文成果基礎(chǔ)上，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)提出“大腦中存在一條‘C/EBPβ/AEP神經(jīng)信號(hào)通路’，該通路的激活是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的核心推動(dòng)因素”的研究理論，相關(guān)研究成果發(fā)表于Nature, Cell, Nature Medicine, Nature Communications, Cell Research等國(guó)際頂尖雜志。
對(duì)帕金森病的關(guān)鍵病理特征進(jìn)行影像學(xué)檢查將是衡量疾病進(jìn)展和改變疾病進(jìn)展的治療效果的最直接、可能也是最敏感的手段。
在進(jìn)一步的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)鑒定了這種新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物(F0502B)，[18F]標(biāo)記的F0502B與α-Syn纖維的特異性結(jié)合高于Aβ和Tau纖維，并且能夠選擇性標(biāo)記小鼠PD模型中的α-Syn聚集物。
“有用的神經(jīng)影像放射性示蹤劑應(yīng)具有以下化學(xué)和藥理特性，即高血腦屏障通透性、快速?gòu)恼ＤX組織和血液中清除、對(duì)靶點(diǎn)的高親和力和高結(jié)合選擇性。我們?cè)谛∈篌w內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，F(xiàn)0502B具有良好的腦通透性，可迅速?gòu)恼ＤX組織中清除。”項(xiàng)捷說(shuō)道。
此外，恒河猴PD模型體內(nèi)PET顯像顯示[18F]-F0502B能特異性識(shí)別其體內(nèi)的α-Syn聚集物。而且，在兩種非人靈長(zhǎng)類(lèi)PD模型中，聚集的α-Syn水平可能隨著時(shí)間的推移而增加，導(dǎo)致PET特異性結(jié)合信號(hào)的升高。
葉克強(qiáng)表示，放射性配體的開(kāi)發(fā)為α-Syn的顯像和突觸核蛋白病的診斷提供了一種有前景的先導(dǎo)化合物[18F]-F0502B，在腦顯像中能夠提供病理生理學(xué)和分子水平信息，可以在不同的突觸核蛋白病中有成像應(yīng)用，并可能有助于在臨床試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)治療效果，為帕金森病的診療決策提供有力的科學(xué)工具。
“α-Syn示蹤劑是目前帕金森病及相關(guān)疾病精準(zhǔn)診療的重要瓶頸之一。葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的研究表明，如果能夠在后繼的臨床試驗(yàn)中展示出相應(yīng)的敏感與特異性，將徹底改變這類(lèi)疾病的臨床診療規(guī)范，也為未來(lái)新一代的治療藥物研發(fā)提供有力的工具?！闭憬髮W(xué)附屬第一醫(yī)院教授、原美國(guó)西雅圖華盛頓大學(xué)終身教授章京評(píng)價(jià)道。
“如果有腦顯像示蹤劑可以在患者腦中顯像出帕金森病核心致病機(jī)制的α-Syn異常聚集，有望顯著提升帕金森病的早期精準(zhǔn)診斷，同時(shí)可成為縱向評(píng)估靶向α-Syn疾病修飾療法的靶標(biāo)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵指標(biāo)，這一直是帕金森病研究領(lǐng)域最為迫切的需求之一。”復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任王堅(jiān)說(shuō)道，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在該研究中所發(fā)現(xiàn)的新型示蹤劑有可能是帕金森病研究領(lǐng)域邁向疾病修飾療法的堅(jiān)實(shí)一步。
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